Ein molekularer Torwächter, der die Proteinsynthese steuert

Die Proteinfabriken in unseren Zellen ¨C die sogenannten Ribosomen ¨C haben eine zentrale Aufgabe: Hier werden bei einem Vorgang namens Translation Aminos?uren entsprechend der Boten-RNS miteinander verkn¨¹pft, sodass eine wachsende Peptidkette entsteht, die sich sp?ter zu einem funktionellen Protein faltet. 

Doch bevor sich ein neu entstehendes Protein ¨¹berhaupt falten kann, muss es bearbeitet und an den richtigen Ort in der Zelle transportiert werden. Sobald es aus dem Ribosom austritt, k?nnen Enzyme seine Start-Aminos?ure entfernen, kleine chemische Verbindungen anh?ngen oder bestimmen, zu welchen Zellkompartimenten das Protein geschickt werden soll. Diese Aktivit?ten laufen bereits w?hrend der Translation ab und sind f¨¹r die korrekte Funktion der meisten Proteine unerl?sslich. Und hierf¨¹r braucht es einen Koordinator. 

Was ist NAC und warum ist es wichtig? 

Dieser Koordinator ist ein Proteinkomplex, der unter Fachleuten als ?mit dem naszierenden Polypeptid assoziierter Komplex? (Nascent polypeptide-associated complex, NAC) bekannt ist. Ohne NAC werden diese fr¨¹hen Modifikationen ineffizient oder fehlerhaft.  

Seit seiner Entdeckung vor etwa 30 Jahren sind die Funktionen von NAC weitgehend unklar geblieben. Doch aktuelle Arbeiten aus dem Labor des ETH-Biologen Nenad Ban zeigen, wie NAC die Proteinreifung reguliert, indem es spezifische Enzyme genau dann und dort rekrutiert, wo sie ben?tigt werden. 

NAC sitzt direkt dort, wo die frisch synthetisierten Polypeptidketten aus dem Ribosom austreten. Er ist damit ideal positioniert, um die ersten Bearbeitungsschritte zu koordinieren. 

NAC selbst besteht aus zwei Proteinen, die einen zentralen kugelf?rmigen Bereich mit vier hochflexiblen Forts?tzen bilden und damit einem Oktopus auf Molek¨¹lebene ?hneln. Einer dieser Arme verankert NAC am Ribosom. Die anderen drei k?nnen eine Vielzahl von Enzymen und anderen molekularen Faktoren binden, die der Proteinherstellung dienen, darunter ein Molek¨¹l (SRP), das Proteine zielgerichtet zur Verbauung in Membranen leitet. 

Histone sind kleine, reichlich vorhandene Proteine, die schnell produziert werden m¨¹ssen, wenn sich Zellen auf die Teilung vorbereiten. Acht Histone lagern sich zu sogenannten Nukleosomen zusammen, um die sich die DNA aufwickelt und dadurch in eine kompakte Form gebracht wird. Die chemische Ver?nderung dieser Proteine w?hrend ihrer Synthese ist entscheidend f¨¹r die richtige Chromosomenfunktion, und Fehler k?nnen zu Krankheiten wie Krebs beitragen. 

In ihrer Studie zeigen die Forschenden, dass NAC zwei Enzyme zum Ribosom bringt, um zun?chst die erste Aminos?ure vom Histonprotein zu entfernen und anschliessend das neu freigelegte Ende mit einer Acetylgruppe chemisch zu modifizieren. Da Histone sehr schnell zusammengebaut werden, m¨¹ssen die beiden Bearbeitungsschritte in der korrekten Abfolge und nahezu sofort erfolgen. ?F¨¹r Histone ist das Zeitfenster f¨¹r Modifikationen unglaublich eng, da ihre Proteinketten sehr kurz sind?, erkl?rt Studienerstautor Denis Yudin. Er ist Doktorand bei Nenad Ban. ?NAC stellt sicher, dass das richtige Enzym zum exakt richtigen Zeitpunkt am richtigen Ort ist.? 

Strukturkenntnisse er?ffnen Therapieoptionen 

Andere Studien zeigen, dass das Enzym NatD, das Histonproteine mit einer Acetylgruppe modifiziert, in bestimmten Krebsarten h?ufig ¨¹berproduziert wird, was die Genregulation ver?ndert und zu Tumorwachstum f¨¹hrt. NACs Kontrolle ¨¹ber den Zugang des Enzyms NatD zum Ribosom k?nnte daher neue Einblicke in die Tumorbiologie erm?glichen.

Detaillierte Strukturinformationen ¨¹ber NAC und die von ihm rekrutierten Enzyme ¨C einschliesslich der Frage, wie NatD an einen der flexiblen NAC-Arme bindet ¨C k?nnten neue therapeutische Strategien er?ffnen. Optionen sind Wirkstoffe, die die Interaktionsfl?che von NatD blockieren oder dessen Rekrutierung zu translatierenden Ribosomen verhindern. Auch andere Erkrankungen, die auf fehlerhafte Verarbeitung w?hrend der laufenden Translation zur¨¹ckzuf¨¹hren sind, k?nnten von diesen Erkenntnissen profitieren. 

Proteinbiosynthese anders verstehen 

?Die neuen Erkenntnisse ver?ndern unsere Sicht auf die Proteinsynthese?, erkl?rt Ban. ?Sie zeigen, wie koordiniert und dynamisch die Prozesse am Ribosom sind und wie ein kleiner Komplex am Tunnelausgang das Tempo f¨¹r die Herstellung eines Grossteils der Proteine in unseren Zellen vorgibt.? 

Die Erkenntnisse bedeuten zudem, dass bei k¨¹nftigen Bem¨¹hungen um ein tieferes Verst?ndnis der Proteinbildung die Funktion von NAC zwingend ber¨¹cksichtigt werden muss. ?Auch weisen sie auf ein gr?sseres Forschungsfeld hin, das sich in meinem Labor abzeichnet: die Frage, wie NAC co-translationale Steuerung der Proteine ans Ziel, enzymatische Modifikation, Proteinfaltung und -zusammenbau zu einem koordinierten System integriert.? 

In diesem Sinne verh?lt sich NAC weniger als ein passives Ger¨¹st, sondern mehr wie ein molekularer Torw?chter. ?Indem es den Zugang zum Ribosom je nach Typ des gerade synthetisierten Proteins gezielt ?ffnet oder schliesst, wirkt NAC wie ein bemerkenswert pr?ziser Sortierer, der dennoch vollst?ndig den Prinzipien der Thermodynamik folgt?, sagt der ETH-Professor.